Diese Kombination aus 2 Medikamenten lässt Brustkrebstumore schrumpfen

Eine rosa Lichtspur in Form des rosafarbenen Bandes für das Brustkrebsbewusstsein

Forscher haben eine neue zielgerichtete Kombinationstherapie entdeckt, die das Tumorwachstum bei metastasierendem Brustkrebs effizient reduziert.

Ihre Ergebnisse könnten zur Entwicklung einer neuen zielgerichteten Erstlinientherapie zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) führen, mit der Aussicht auf einen schnellen Übergang zu klinischen Studien am Menschen.

Brustkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Frauen auf der ganzen Welt, die täglich für 1,700 Todesfälle verantwortlich ist. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Brustkrebserkrankungen behandelbar ist, hat der aggressivste Subtyp – TNBC – eine hohe Rezidivrate, ein hohes Metastasierungspotenzial und zeigt eine Resistenz gegen konventionelle Behandlungen, was zu schlechten Prognosen und Überlebensergebnissen führt.

„Es gibt keine gezielte Therapie für TNBC. Eine Chemotherapie-Behandlung kann diese Tumoren sogar in Krebsstammzellen anreichern und für den Patienten schädlich sein, wie wir in einer früheren Studie gezeigt haben“, sagt Jean-Jacques Lebrun, leitender Wissenschaftler im Krebsforschungsprogramm am Forschungsinstitut des McGill University Health Center (RI-MUHC) und Hauptprüfer der Studie. „Diese große medizinische Lücke zu schließen, war unsere Motivation, diese Studie durchzuführen.“

Während die meisten Brustkrebse einen von drei Hauptrezeptoren haben, die wie Eingangstore für Behandlungen sind – Östrogen, Progesteron und ein Protein namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor (HER2) – hat TNBC keinen, daher der Name dreifach negativer Brustkrebs.


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Einsatz modernster Technologien wie z Gen Bearbeitung und genomweiten molekularen Ansätzen identifizierte das Team zwei Wege, auf die sie in einer therapeutischen Strategie abzielen könnten.

Aggressiver und tödlicher dreifach negativer Brustkrebs

Im ersten Teil der Studie identifizierten die Forscher etwa 150 Gene, die entweder die Tumorbildung induzieren (Onkogene) oder die Tumorbildung verhindern könnten (Tumorsuppressoren).

Um dies zu erreichen, untersuchten sie das gesamte menschliche Genom – alle 20,000 Gene – in einem präklinischen Mausmodell von TNBC. Mit der Gen-Editing-Technik CRISPR/Cas9 zerschnitten sie jedes der Gene einzeln und führten zu ihrem Funktionsverlust – ein Vorgang, der als Gen-Knock-out bezeichnet wird. Bisher haben nur sehr wenige Studien diese vorwärtsgenetischen In-vivo-CRISPR-Screenings im genomweiten Maßstab verwendet.

Das Team zeigte dann, dass in TNBC und onkogener Weg (MTOR) aktiviert, während ein Tumorsuppressor-Signalweg (HIPPO) gehemmt wird, was möglicherweise erklären könnte, warum diese Tumoren so aggressiv und tödlich sind.

Um die therapeutische Relevanz ihrer Ergebnisse zu belegen, ging das Team bei der Untersuchung noch einen Schritt weiter.

„Indem wir die Funktion aller Gene nacheinander unterbrachen, fanden wir zwei Hauptwege, die an der Regulierung der Tumorentwicklung beteiligt sind“, sagt Meiou Dai, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Lebrun Lab am RI-MUHC und Erstautorin von die Studie, veröffentlicht in Nature Communications.

„Wir dachten, wenn wir ein bestehendes Medikament nehmen, das den onkogenen Signalweg blockieren kann, und eines hinzufügen, das den Tumorsuppressor-Signalweg fördern kann, könnten wir eine Wirkung in Bezug auf die Blockierung der Krebsbildung haben.“

Schrumpfende Tumore

Die Forscher untersuchten bestehende Medikamente, die auf diese Signalwege abzielen könnten, und führten Experimente in vitro und in vivo durch. Als Ergebnis fanden sie zwei wirksame Medikamente: Torin1, ein Medikament der zweiten Generation, von dem bekannt ist, dass es den MTOR-Signalweg blockiert, und Verteporfin, ein Medikament, das normalerweise bei a Augenkrankheit der Netzhaut die den HIPPO-Weg nachahmen können.

Sie vermischten die beiden Medikamente und verwendeten mathematische Modelle und einen pharmakologischen Ansatz, um zu definieren, ob die beiden Medikamente unabhängig oder in Synergie wirken.

„Was wir fanden, übertraf unsere Erwartungen: Die beiden Medikamente wirkten synergistisch und reduzierten das Tumorwachstum sowohl in vitro als auch in vivo effizient unter Verwendung von zell- und patientenbasierten Xenograft-Modellen von TNBC“, sagt Lebrun, der auch als Professor in der McGill-Abteilung für Medizin.

In der Studie stellten die Forscher fest, dass Verteporfin den Zelltod durch Apoptose induzierte – ein sehr klassischer Zelltodmechanismus. Torin1 hingegen induzierte den Zelltod durch einen nicht-apoptotischen Mechanismus namens Makropinozytose, einen endozytischen Prozess, der auch als „Zelltrinken“ bezeichnet wird und es ermöglicht, alle Nährstoffe und Flüssigkeiten außerhalb der Zelle in die Zelle aufzunehmen, was schließlich zu zur Implosion der Zelle und zum katastrophalen Zelltod.

"Makropinozytose ist ein natürlicher Mechanismus, den Krebszellen zu ihrem eigenen Vorteil nutzen, um größer und schneller zu werden“, erklärt Dai. „Wir stellten fest, dass Torin1 bei der gemeinsamen Anwendung der beiden Medikamente diesen Mechanismus nutzt, um den Einbau von Verteporfin in die Zelle zu fördern und so die späteren apoptotischen Zelltodeffekte zu verstärken. Es ist dieser synergistische Prozess, der es den beiden Medikamenten ermöglicht, die Tumorbildung effizient zu hemmen.“

Die Ergebnisse dieser umfassenden Studie definieren einen neuen Ansatz, um die Tumorbildung effizient zu verhindern und die Tumorlast, dh die Größe eines Tumors oder die Krebsmenge im Körper zu reduzieren, indem gleichzeitig pro-onkogene und tumorsuppressive Signalwege angesteuert werden. Die vorgeschlagene gezielte Kombinationstherapie für TNBC-Patienten wird dazu beitragen, eine wichtige medizinische Lücke im Bereich des metastasierten Brustkrebses zu schließen.

Schließlich unterstreicht diese Studie die Leistungsfähigkeit und Robustheit von In-vivo-CRISPR-Genom-Breitbild-Screenings bei der Identifizierung klinisch relevanter und innovativer therapeutischer Modalitäten bei Krebs.

Die kanadischen Institute for Health Research (CIHR) finanzierten die Arbeit.

Quelle: McGill University

Über den Autor

Fabienne Landry-McGill

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Dieser Artikel erschien ursprünglich auf Zukunft

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